近日，首都医科大学宣武医院普通外科吉国锋与中科院长春应用化学研究所宋万通团队合作，在国际著名综合性期刊《Advanced Science》（5年影响因子16.3，中科院1区）发表题为“Minimally Invasive Injectable Gel for Local Immunotherapy of Liver and Gastric Cancer”的研究文章。该研究首次提出了“微创局部免疫治疗”的理念，设计了一种装载免疫治疗剂的微创注射凝胶（MIGel），可通过腹腔镜/机器人微创手术进行肝癌和胃癌的局部免疫治疗，具有良好的临床转化潜能。司星辉和吉国锋为论文共同第一作者，宋万通和吉国锋为论文的共同通讯作者。

宣武医院普外科吉国锋近年来致力于采用跨学科交叉策略解决消化道肿瘤免疫治疗响应率低的临床难题，先后在结肠癌、肝癌、腹腔转移癌等多种肿瘤模型上取得较好的治疗效果，研究成果在国际著名学术期刊上发表（Adv Drug Deliv Rev., 2024；Nano Lett., 2021；Adv. Mater., 2021；Acta Pharm Sin B., 2020）。为了解决肿瘤切除术后复发和转移的临床难题，研究团队基于外科医生独有的直接接触肿瘤的机会，进一步聚焦于肿瘤术中/术后局部免疫治疗新策略和新途径的开发。

局部免疫疗法可通过消除手术后残留的肿瘤细胞并激发肿瘤特异性免疫反应，是防止肿瘤切除术后复发和转移的一种有前途的解决方案。随着微创外科技术的不断发展，以腹腔镜、机器人手术为代表的微创手术具有美观、术后恢复快等优点，已成为全球主流手术方式。然而，目前报道的局部免疫治疗策略大多设计在开腹手术后使用，这与当前“微创治疗”的手术理念相悖，不适合临床推广。本研究首次提出了“微创局部免疫治疗”的理念，设计了一种装载免疫治疗剂的微创注射凝胶（MIGel），该微创凝胶由4臂聚乙二醇羟胺（4臂PEG-ONH2）与氧化葡聚糖（ODEX）交联形成，其不仅具备良好的可注射性和组织粘附性，不受生理状态下胃肠蠕动的影响，还能在腹腔镜辅助下实现肝癌和胃癌病灶的原位微创注射给药。此外，该凝胶还能够实现装载的化疗药物奥沙利铂（OxP）和免疫佐剂雷西莫特（R848）的持续、同步缓释，显著延长了药物在体内的作用时间。

MIGel的制备及其用于原位肝癌和胃癌局部免疫治疗的作用机制示意图

研究团队在原位肝癌、肝转移癌和原位胃癌三种模型中评价了该微创凝胶的治疗效果。结果显示，担载OxP和R848的微创凝胶联合aPD-1治疗，均展现了极佳的抑瘤效果，显著延长了小鼠的生存期。对治疗后肿瘤内免疫微环境的分析显示，微创凝胶的治疗显著增加了肿瘤内浸润活化的树突状细胞（DCs）、细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK细胞）的浸润，伴随外周血中抗肿瘤细胞因子IFN-β、IFN-γ和IL-12的高表达。为了进一步探究免疫微创凝胶的体内免疫激活作用机制，研究团队对治疗后的肿瘤进行了RNA-seq全测序分析，结果显示，免疫微创凝胶治疗诱导了NF-κB、TNF、Toll样受体等免疫相关通路的激活，并显著增加了与T细胞活化、DC抗原加工与递呈等相关基因在肿瘤部位的表达。